脓毒症是一种微循环疾病（译文）
脓毒症时微循环灌注受到极大影响。 最近的研究表明，维持全身血压与脓毒症中微循环灌注不足有关。 微循环灌注受到许多神经内分泌和旁分泌途径复杂的相互作用的调节，这使得通过该微血管网络的血液流动成为一个异质过程。 由于微循环阻力增加，血流分布不均，并且由于分流现象导致全身血管阻力降低。休克治疗的目的是优化心脏功能、动脉血红蛋白饱和度和组织灌注，这将意味着我们要纠正低血容量并恢复均匀分布的微循环流量和充足的氧气输送。目前已经提出了休克定义的实用临床评分，并讨论了毛细血管网床边可视化的新技术，包括其对使用血管扩张剂打开微循环治疗感染性休克患者的可能影响。
脓毒性休克患者微循环监测研究进展
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介绍
创伤和危重患者的初步治疗旨在保护气道和建立充分的呼吸支持，然后纠正循环系统异常（“BC”）。这些基本原则强调了这样一个事实，即优化向组织输送氧气是重症医学的基石之一，从而防止细胞功能障碍和细胞死亡，以及随后的器官功能障碍。组织的氧气输送（DO2）和氧气消耗（VO2）之间微妙平衡的紊乱可以定义为休克状态。DO2的损伤可由严重贫血、缺氧或低心输出量引起。为了在几种休克状态下保护组织DO2，特别是对心脏和大脑，许多补偿生理储备机制发挥了作用。这会导致顺应性血管床（如皮肤和内脏区域）的微血管解偶联，将血流重定向到更重要的身体区域。在这个过程中，可以以微循环灌注受损为代价来维持系统血液动力学。然而，如果这种低灌注的微循环状态不能及时逆转，就会发生多器官衰竭，死亡的可能性很高。这一思路可以在最近的感染性休克患者治疗通用指南中找到，在该指南中，大量输液被认为对这些患者的基本护理至关重要。
全身炎症反应综合征（SIRS）见于创伤、大手术或出血后。脓毒症也是一种类似的现象，作为对感染的反应，它仍然是危重患者死亡的重要原因。这两种疾病都可能发展为严重休克和多器官功能障碍综合征（MODS）。目前，这种进展被认为是由于VO2增加、外周血管阻力降低和组织血流分布不均以保持中心血容量所致。因此，微循环灌注被关闭，是休克的最后一个常见途径，尤其是在感染性休克中，被称为“细胞病变性低氧血症”的代谢途径的改变会导致额外的组织损伤。本文简要讨论了微循环在脓毒症发病机制和MODS进展中的重要性。
不均匀微循环灌注
大循环血流动力学的测量只反映了全身循环血流的一小部分。微循环具有巨大的内皮表面，实际上是人体最大的“器官”。自从Harvey和Malpighi披露人体循环以来，我们已经走过了很长的路。关于人类微循环的出版物数量正在稳步增加（图1）。然而，微循环仍然难以研究。在临床实践中，微循环灌注是根据身体远端（即手指、脚趾、耳垂和鼻子）的颜色、毛细血管充盈和温度等方面来判断的。
微循环的灌注受到许多神经内分泌、旁分泌和机械感觉通路错综复杂的相互作用的调节。 这些机制调节局部组织氧输送和氧消耗之间的平衡，以确保供应与需求相匹配。在脓毒症中，这一过程受到严重损害，因为红细胞的变形能力降低，固有的粘度增加，活化的中性粒细胞百分比增加及变形能力降低，并且由于粘附分子的上调而导致聚集性增加，凝血级联的激活与纤维蛋白沉积和微血栓的形成，血管自动调节机制功能障碍，最后是大动静脉分流的继发性增强灌注（导致的损害：译者注）（图2）。这些过程导致组织缺氧，可能是由于微循环氧输送受损和/或线粒体功能障碍。临床上，这一过程被认为是一种氧气提取缺陷，是脓毒症的一个突出特征，造成这种现象的一个可能机制可能是关闭器官床中脆弱的微循环单元，促进氧气从动脉室转移到静脉室，使微循环缺氧。这可能是关于休克局部组织灌注的不同发现的解释（图3）。在所谓的脓毒症分流理论中，这种情况的纠正应该通过补充分流的微循环单位来实现。通过血管舒张来“打开微循环”的策略有望通过增加微循环入口处的驱动压力和/或减少毛细血管后负荷来促进微循环流动。
图1 关于人微循环的论文发表情况
事实上，在动物研究中，这些效应发生在微循环分流和相关组织缺氧引起的出血和脓毒症期间。 在动物脓毒症模型中，这种微循环分流可通过血管舒张和局部血流的改善而逆转。 此外，通过使用硝酸供体，氧气提取得到改善，微循环分流得到逆转。 为了改变微血管血流方向，如果人们意识到脓毒症会在不同器官和微循环的不同水平上引起收缩和扩张的异质效应，那么事情就会变得更加复杂。 组织中的 CO2 (pCO2) 至少表明局部组织缺氧。 这被称为脓毒症中的氧提取不足，并且在不同的休克动物模型中得到了充分的记录。它是否可以用功能失调的自动调节机制和导致缺氧的微循环功能障碍引起的病理血流异质性来解释，或者用线粒体功能障碍和相关的氧化磷酸化受损来解释，还是两者结合来解释，仍然是一个有争议的问题。
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图2 可能影响脓毒症微循环灌注的多种因素
如何评估关键性微循环功能障碍？
特别是在危重疾病中，微循环网络的功能和功能障碍对于疾病的病因和器官衰竭的发展至关重要。 在脓毒症中，微血管网络的所有三个要素均受到损害，即小动脉对血管收缩剂和血管扩张剂的反应性低下、灌注毛细血管数量减少以及活化的中性粒细胞隔离导致的小静脉阻塞。 然而，仍然没有客观可靠的监测微循环器官灌注的方法。 除了 DO2 和摄氧量VO2的测量之外，日常重症监护临床实践中还使用微循环功能障碍的“下游”整体衍生物，例如乳酸、CO2间隙差值（译者注：原文为CO2间隙张力）和混合静脉血氧饱和度(SvO2)。 但是，应该使用哪些参数来防止感染性休克危重患者的器官功能进一步恶化？ 在本节中，我们讨论用于评估微循环灌注的几个参数的原因和局限性。
乳酸水平被认为反映了与组织缺氧相关的厌氧代谢，并可能预测对治疗的反应和预后。一方面，由整体（休克、缺氧）、局部（组织缺血）和细胞（线粒体功能障碍）因素引起的乳酸生成与另一方面由代谢性肝功能引起的乳酸清除之间的平衡，使乳酸水平的解释变得不确定和困难。SvO2可以用肺动脉导管测量，并被认为反映了所有灌注微血管床的平均氧饱和度。在败血症中，微循环分流可导致正常的SvO2，而存在严重的局部组织缺氧。旨在使SvO2正常化的延迟治疗未能显示出生存益处。在这些研究中，当不可逆的细胞损伤已经存在时，氧输送的优化可能已经太迟了。此外，频繁使用多巴酚丁胺来获得预设的氧输送目标可能会影响结果，因为多巴酚丁胺与脓毒症肝脏灌注受损有关。 然而，除了正在进行的关于在脓毒症中使用肺动脉导管的讨论之外，单独使用SvO2 似乎不足以作为脓毒症休克患者局部组织氧合恢复的治疗指南。 然而，如果在治疗危重患者的早期阶段采用综合方法，可以更早地识别低灌注状态，并且如果尽早开始治疗，甚至可以提高生存率。Rivers研究的结果很可能是预防了不可逆的细胞损伤，这与Hayes和Gattinoni早期的发现相反，他们的目标是在脓毒症的后期阶段提高氧输送水平。
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Fiddian-Green 和 Baker提出的局部肠道二氧化碳图可能是评估组织缺氧的一种有吸引力的替代方法，该方法原理为二氧化碳从局部厌氧产生部位穿过组织和细胞膜扩散。 研究发现，测量肠道 pCO2 和动脉pCO2 之间的差异比单独测量pHi 更好，因为机械通气患者的动脉pCO2 会发生波动。 在脓毒症中，张力测量结果的解释受到微循环分流的影响。 这使得明确灌注是否受损变得复杂，因为灌注和二氧化碳排出减少的区域靠近缺氧区域。 最近，发现胃粘膜内 pCO2 值与舌下pCO2 值密切相关。 舌下 pCO2 和动脉pCO2 值之间的基线差异比乳酸或SvO2 的变化更能预测生存。 进一步的研究应该证明该参数是否可以用于脓毒性休克患者的临床管理。
以上讨论的所有参数都是间接的，并且是微循环网络病理过程的下游。直接评估微循环灌注似乎是一种更优越、更直接的方法，并且已通过活体显微镜(IVM) 在动物身上进行了广泛的体内研究。 在人类中，由于 IVM 设备的尺寸以及使用荧光染料来增强对比度，IVM研究仅限于眼睛、皮肤和指甲褶皱。IVM 依赖于透射照明或落射照明，因此观察仅限于薄层组织的表层。 通过使用荧光染料，可以实现更高的对比度来标记特定细胞以进行可视化和量化。 由于这些染料对人类具有潜在的毒性作用，因此研究大多仅限于动物。 我们最近引入、验证并临床应用了一种观察患者微循环的新方法，称为正交偏振光谱(OPS) 成像（CYTOSCAN™；Cytometrics Inc.，费城，宾夕法尼亚州），该方法无需使用荧光染料。 该技术基于组织的光反射。 对比度是通过血液中的血红蛋白吸收线性偏振光而获得的。 因此，微循环中的红细胞在周围组织的白色背景上呈现黑色。 对于 OPS 成像，测量期间使用5 倍物镜（屏幕放大倍数为326 倍），数据记录在数字录像机上以供以后分析，并显示在黑白监视器上。 由于 OPS 机器是一种小型手持设备（图4），因此它可以在人类床边使用，以可视化独特的体内微循环图像。 尽管通过特定视频分析软件分析时，OPS成像建立的甲襞微循环血流与IVM 微血管血流密切相关，但由于舌头运动或呼吸引起的运动伪影，这种定量方法被证明不适用于舌下图像。 目前，半定量方法已经成功地用于分析微循环流量的变化。
尽管局部组织氧合评估存在这些缺点，但仍进行了几项旨在补充组织微循环血流的研究。
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以微循环灌注作为复苏终点
多项研究的数据支持这样的观点：微循环灌注受损会导致器官衰竭并增加死亡风险。 按照这个思路，恢复受干扰的微循环网络的灌注可能会改善结果。 事实上，尽管幸存者和非幸存者的全身血流动力学参数相当，但放血后血容量随后恢复的大鼠的死亡率与微循环关闭有关。 在患有感染性休克的人类中也有类似的发现。Bihari发现，血管舒张可能会揭示先前存在的组织氧债。使用血管扩张剂前列环素增加DO2 后，当DO2 的增加与VO2 的增加不一致时，所有患者均存活，而所有显示VO2 增加的患者均死亡。通过微循环的补充，氧气可能已经提供给以前关闭的缺氧组织。De Backer 及其同事报告说，与幸存的感脓毒性休克患者相比，死亡患者的舌下微循环灌注受到更大程度的损害。 我们观察到一位接受高剂量去甲肾上腺素的肝衰竭脓毒症患者舌下微循环灌注正常（P Spronk，未发表的观察结果）。Dubois最近报告了一位接受加压素治疗的脓毒症患者的类似观察结果，而其他人则观察到使用加压素会导致舌下微循环关闭（C Boerma，个人通讯）。 更大规模的研究应该能够证明为什么这些患者的行为与之前报告中的患者不同。 尽管如此，De Backer及其同事表明，随着时间的推移，幸存者的微循环灌注有所改善，而非幸存者的微血管灌注紊乱仍然存在。 此外，他们还表明，舌下微循环灌注异常可以通过局部应用乙酰胆碱来纠正，这表明局部内皮细胞仍然对一氧化氮（NO）有反应，而持续脓毒症导致的血管麻痹可能是预期的。
NO 被认为是低血压的主要原因，它是由内皮细胞通过诱导型NO 合酶 (NOS)的表达产生的，从而导致脓毒性休克的许多表现，如血管麻痹、心肌收缩力减弱、肝损伤以及血管和血管损伤、肠道通透性过高。 然而，其他人发现脓毒症期间一氧化氮的产生减少，并且最近发现脓毒症患者的单核细胞中的一氧化氮合酶活性降低。 基于脓毒症时NO生成增加的假设，在脓毒症动物模型中进行的实验表明，抑制NOS可以预防低血压。 这导致了对几种能够抑制 NO 合成的化合物的临床研究。 早期有希望的数据显示，接受 NOS抑制剂治疗的感染性休克患者血压升高，血管升压药剂量减少。 然而，随后的一项随机对照多中心 III期试验因中期分析显示NG-单甲基-L-精氨酸组与安慰剂组相比死亡率增加而停止。抑制NOS 活性似乎会改善一般血流动力学状况，但是以死亡率增加做为代价。 显然，完全抑制血管舒张并不是治疗脓毒症的正确方法。 仅抑制 NOS 的诱导形式的更具体的方法可能是一个有吸引力的替代方案。 事实上，在猪内毒素血症模型中应用 1400W（诱导型NOS 的合成阻断剂）后，微血管灌注通过肠壁内的重新分布和/或细胞呼吸的改善而恢复。
NO是脓毒症期间微循环中重要的血管扩张剂。 事实上，Ince 及其同事最近表明，NO供体在纠正脓毒症猪模型内毒素血症后的微循环氧合方面非常有效，粘膜和浆膜微血管PO2 以及胃腔内pCO2 都恢复到基线值。 此外，脓毒症患者在接受前列环素治疗后，葡萄糖氧化率有所改善。 显然，脓毒症中的微循环无法支持足够的组织氧合。 优化 DO2 可以降低死亡率，尤其是在立即开始治疗时。 然而，其他研究表明，在寻求增加 DO2治疗的感染性休克患者中，死亡率相当，甚至更高。 在这些研究中，DO2可以通过容量复苏和多巴酚丁胺输注获得。开始使用前列环素后，胃部pHi 有所改善，表明内脏血流量增加。
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这些发现使我们提出，向已复苏的败血性休克患者添加全身一氧化氮可改善微循环灌注。 在一项针对脓毒性休克患者的小型观察性研究中，我们确实能够证明注射0.5 毫克硝酸甘油后舌下微循环灌注有所改善。 在较大血管中持续流动后毛细血管关闭的观察证实了脓毒症的分流理论。 给予硝酸甘油后，不仅大微血管的微循环流量增加，小微血管的微循环流量也增加。后者的发现反对提高一氧化氮会引起更多的分流流量这一理论。 除一名晚期脑出血患者外，其余患者均活着出院。这表明可以通过容量和扩血管治疗积极打通微循环网络并使其保持畅通。 有人可能会争辩说，在施用硝酸酯类的情况下，氧气消耗量会随着DO2 的同时增加而增加。 然而，无论如何，脓毒性休克患者的硝酸酯/亚硝酸酯浓度似乎有所增加。我们在入院时向所有患者静脉注射1 mg/kg 地塞米松，这很可能通过抑制诱导型NOS 的过度激活来减弱NO 的产生。 在此背景下，使用 NO 供体的受控开放策略可能是一种合理的方法。 进一步的研究应该证明这种关于脓毒症治疗的思路是否可以通过微循环流动模式来指导，并可能产生更好的结果。
未来方面
休克治疗应以优化心功能、动脉血红蛋白饱和度和组织灌注为目标。 这将意味着纠正低血容量并恢复均匀分布的微循环流量和不足的氧气输送。 特别是后一个目标如何实现？ 关于血管扩张剂（尤其是一氧化氮）在伴有微循环障碍的脓毒症中的作用的讨论将继续进行。 舌下微循环的优化会成为新的复苏终点吗？ 我们需要考虑线粒体功能和组织呼吸吗？ 或者我们应该使用结合大循环和微循环血流动力学数据的综合方法，如表1 所示？ 将有多种工具可用于改进危重疾病区域需氧量的评估。 这将为临床医生改善床边重症监护和优化微循环灌注带来新的挑战，从而防止器官功能进一步恶化，并保持“不伤害”的旧原则。
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